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美國西北大學(xué)醫(yī)學(xué)研究人員使用獨(dú)特高通量方法解決蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)難題

2022-11-02 09:01:37 來源：科技日?qǐng)?bào)

根據(jù)發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上的一項(xiàng)研究，美國西北大學(xué)醫(yī)學(xué)研究人員使用獨(dú)特的高通量方法，解決了具有挑戰(zhàn)性的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)難題。這種方法可促進(jìn)新療法和生物技術(shù)工具的開發(fā)。

研究的資深作者、西北大學(xué)藥理學(xué)助理教授加布里爾·羅克林博士稱，設(shè)計(jì)ɑββɑ蛋白質(zhì)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)對(duì)于任何計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)工作都很重要，包括設(shè)計(jì)新的治療方法。

蛋白質(zhì)折疊是一種重要的細(xì)胞過程，使蛋白質(zhì)能夠正常運(yùn)作并避免導(dǎo)致疾病。在實(shí)驗(yàn)室中計(jì)算設(shè)計(jì)新蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是，大多數(shù)設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)在測(cè)試時(shí)都無法折疊成其設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)。

在之前的工作中，羅克林團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)ɑββɑ折疊盡管結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，但設(shè)計(jì)起來異常具有挑戰(zhàn)性，最好的設(shè)計(jì)只有2%的成功率。為了解決這個(gè)問題，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了數(shù)千種新的ɑββɑ設(shè)計(jì)，并使用機(jī)器學(xué)習(xí)來檢查穩(wěn)定和不穩(wěn)定設(shè)計(jì)的屬性。

羅克林表示，ɑββɑ蛋白質(zhì)有一個(gè)非常簡(jiǎn)單的折疊，看起來像字母“M”。這種結(jié)構(gòu)比大多數(shù)天然存在的蛋白質(zhì)簡(jiǎn)單得多，這使其成為理解和改進(jìn)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的良好試驗(yàn)物。

在新研究中，研究人員設(shè)計(jì)了超過10000種新的ɑββɑ蛋白，并通過專門的高通量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其中超過1/3折疊成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。研究人員還能夠確定穩(wěn)定ɑββɑ蛋白質(zhì)的生物物理特性，比較不同的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方法。

羅克林稱：“通過更改我們的設(shè)計(jì)協(xié)議，我們將設(shè)計(jì)成功率從2%提高到30%以上。這闡明了設(shè)計(jì)ɑββɑ蛋白質(zhì)的更好方法，也幫助我們了解是什么使它們更穩(wěn)定或更不穩(wěn)定。”

目前的方法適用于任何計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)工作。此外，ɑββɑ蛋白也有可能通過修飾其表面而發(fā)展成治療藥物，以便它們可與治療靶點(diǎn)結(jié)合。

研究人員表示，通過將“M”的兩端連接在一起形成一個(gè)環(huán)，這些蛋白質(zhì)可變得更加穩(wěn)定，這可能是設(shè)計(jì)新療法的一個(gè)令人興奮的策略。(張夢(mèng)然)

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